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Arzneimittel: Dosis-Wirkungs-Beziehungen
 
Therapeutische Breite, Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit
 
Die Wirkung der Arzneimittel hängt im wesentlichen von ihrer Dosierung ab. Für die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung von zentraler Bedeutung. (Welche Dosen sind wirkungslos? Ab welchen Dosen treten Effekte auf? Wie stark sind die Effekte in Abhängigkeit von der Dosis? Welche Dosen sind toxisch?)

Man unterscheidet:

        • Normdosis (Gebrauchsdosis)
        • Maximaldosis (Höchstgabe)
            • Einzelmaximaldosis (EMT)
            • Tagesmaximaldosis (TMT)
        • Toxische Dosis (bewirkt Vergiftung)
        • Letale Dosis (tödliche Dosis)

Dosis-Wirkungs-Kurve

In der Pharmakologie beschreiben Dosis-Wirkungs-Kurven graphisch den Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis eines Wirkstoffs und seiner Wirkung.

ED50 : Effektive Dosis für 50% eines Kollektivs
Die meisten Arzneimittel zeigen eine nichtlineare Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis, d.h. bei Dosisverdopplung verdoppelt sich nicht auch das Wirkungsausmaß.

Die Steilheit der Kurve gibt Auskunft darüber, wie breit das Spektrum zwischen einer minimal messbaren Wirkung und der Maximalwirkung eines Medikamentes ist. Für Arzneimittel wünscht man sich Dosiswirkungskurven die flach sind, d.h. kleine Dosisänderungen bewirken kaum Wirkungsänderungen.

Arzneimittel mit steilen Dosiswirkungskurven sind gefährlich, da kleine Dosisänderungen schon zu drastischen Wirkungsänderungen führen können.


Therapeutische Breite

Erstellt man eine Dosiswirkungskurve für den gewünschten Effekt eines Arzneimittels und eine weitere Kurve für den tödlichen Effekt, so soll der Abstand dieser beiden Kurven möglichst groß sein. Man spricht dann von großer therapeutischer Breite.

Der Abstand der beiden Kurven wird therapeutische Breite genannt.
Ein Arzneimittel ist umso sicherer, je größer die therapeutische Breite ist. Zu den Arzneimitteln mit großer therapeutischer Breite zählen zum Beispiel Glukokortikoide, Penicillin, andere ß-Lactam-Antibiotika und die orale Gabe von Diazepam.

Hat ein Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite, bedeutet das, die minimale effektive Dosis liegt nicht weit entfernt von einer toxischen Dosis. Dazu gehören beispielsweise die Herzglykoside, Barbiturate, Paracetamol, Lithium und Theophyllin. Solche Arzneimittel müssen ganz besonders sorgfältig dosiert werden, bei einigen muss bei der Anwendung sogar der Blutspiegel laufend kontrolliert werden. Narkosemittel haben auch eine geringe therapeutische Breite, ihre Wirkung muss deswegen vom Anästhesisten ständig überwacht werden.


Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeit ist die Bezeichnung für die Geschwindigkeit und das Ausmaß, in denen der therapeutisch wirksame Anteil eines Arzneimittels aus den jeweiligen Arzneiformen freigesetzt und resorbiert bzw. am Wirkort verfügbar wird.

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Blutspiegelkurve und AUC (Fläche unter der Kurve)
Der Blutspiegel eines Arzneimittels beschreibt die Änderung der Konzentration im Blut in Abhängigkeit mit der Zeit. Die Fläche unter der Blutspiegelkurve (area under the curve, AUC) ist eine wichtige Größe zum Vergleich der Resorption eines Arzneistoffes aus verschiedenen Produkten.

Für die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels sind nicht nur die Dosis und die Arzneiform verantwortlich, sondern auch Hilfsstoffe und die Verarbeitung. Dies erklärt, warum zwei Arzneimittel trotz gleich dosierten Wirkstoffes durchaus unterschiedlich wirken können. Man spricht in diesen Fällen von unterschiedlicher Bioverfügbarkeit.

Bioäquivalenz

Zwei Arzneimittel gelten dann als bioäquivalent, wenn sie bei gleicher Dosis einen in Form und Höhe annähernd identischen Blutspiegelverlauf ergeben und dementsprechend gleiche Flächen unter der Kurve (AUCs) aufweisen. (Siehe Stichwort Generika)

Eliminations-Halbwertszeit

Die Eliminations-Halbwertszeit gibt an, wie lange es dauert, bis die Hälfte der im Organismus vorhandenen Wirkstoffmenge ausgeschieden wird. Sie ist der bekannteste pharmakokinetische Parameter, der zur Bestimmung des Verabreichungsrhythmus des Medikamentes (z.B. 3 x täglich) sehr nützlich ist. Die Halbwertszeit kann von Arzneimittel zu Arzneimittel sehr unterschiedliche Werte aufweisen, die von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen reichen.

Beispiele von unterschiedlichen Halbwertszeiten:
    • Nifedipin (z.B. Adalat ® Präparate) 2 - 4 Stunden
    • Amlodipin (z.B. Norvasec ® Präparate) 35 - 50 Stunden
Beide Substanzen sind sogenannte Kalzium-Kanalblocker und werden z.B. gegen Bluthochdruck verordnet. Das Präparat mit der kürzeren Halbwertszeit wird üblicherweise öfter am Tag (2-3x) genommen.
    • Tamoxifen ist ein Arzneistoff mit besonders langer Halbwertszeit (bis 14 Tage!)
    • Adrenalin hat eine extrem kurze Halbwertszeit von nur 10-30 Sekunden.
Die Halbwertszeit ist aber nicht identisch mit der Wirkungsdauer eines Medikaments, da Arzneimittel sehr rasch aus dem Blut verschwinden können, aber noch lange am Rezeptor ihre Wirkung entfalten. Das bekannte Schmerzmittel Acetylsalicylsäure (z.B. Aspro ®, Aspirin ®) ist im Blut nur wenige Minuten nachweisbar (Halbwertszeit ca. 8 Minuten), die schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung hält jedoch etwa 4 Stunden an.

Für Krankheiten, die eine kontinuierliche Behandlung erfordern, haben Arzneimittel mit langer Halbwertszeit offensichtliche Vorteile. Es ist dann von untergeordneter Bedeutung, wenn einmal eine Dosis vergessen wird und die Wirkung sollte allgemein weniger Schwankungen aufweisen. Neben den Vorteilen der langen Halbwertszeit müssen wir aber auch ihre bedeutsamen Nachteile sehen, die Gefahr der Kumulation.

Kumulation

Manche Arzneimittel führen bei regelmäßiger Einnahme zu einer Anreicherung (Kumulation) im Körper. Dies ist dann der Fall, wenn die Einzelgaben schneller erfolgen, als die Substanz ausgeschieden (=eliminiert, siehe unter Eliminations-Halbwertszeit) werden kann. Nichtbeachtung von Kumulationsvorgängen kann zu Problemen bis hin zu Vergiftungen führen. Bekannte Beispiele für im Körper kumulierende Substanzen sind Blei und Chlorphenothan (DDT), zu den kumulierenden Arzneimitteln zählen Digitalisglykoside und Barbiturate.
      Die früher als Schlafmittel verwendeten Barbiturate hatten sehr hohe Eliminations-Halbwertszeiten. Daher konnten diese Schlafmittel bei täglicher Einnahme kumulieren. Die unvollständige Ausscheidung innerhalb von 24 Stunden erklärt auch den "Medikamentenkater" nach Einnahme von Barbituraten. Hierunter versteht man Beschwerden, die nach dem Erwachen von noch nicht eliminierten Barbituratresten verursacht werden. Die Symptome sind: Benommenheit, Koordinationsstörungen, Desorientiertheit, Übelkeit und manchmal auch paradoxe Wirkungen.
      Mehr zur „Langlebigkeitder Barbiturate: Rückstände im Wasser nachgewiesen

Pharmakologie: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration eines Arzneimittels ist eine für jede Substanz charakteristische Funktion, mit der sich die Pharmakologie (von griechisch φάρμακον - Arzneimittel und λόγος - Lehre) beschäftigt.

Die Pharmakologie kann in zwei Teilgebiete unterteilt werden:
    • Pharmakokinetik: was macht der Organismus mit dem Arzneimittelt (Freisetzung, Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung).
    • Pharmakodynamik: beschreibt die Wirkung eines Arzneimittels im Organismus.
    Buchempfehlung:
    Kompendium der Pharmakologie (E. Beubler)

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