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Arzneimittel einst und jetzt
 
Moderne Pharmazie basiert auch heute noch auf Naturstoffforschung
 
Man kann wohl davon ausgehen, dass die Menschen schon vor Hunderttausenden von Jahren bemerkten, dass beim Verzehr bestimmter Wurzeln, Pflanzen, Samen und Früchten manche dieser Nahrungsmittel zugleich harntreibend, in den Atemwegen schleimlösend, abführend oder appetitanregend wirkten oder dass bei Hungersnot gekaute Baumrinde blutstillende, stopfende oder antirheumatische Eigenschaften hatte. Pflanzen, Pflanzenteile und tierische Substanzen dienen also seit alters her als Arzneimittel und deren Anwendung wurde auch schon aus vor- und frühgeschichtlicher Zeit durch Funde belegt.

So fanden sich bereits in einem Grab eines Neandertalers (das bei Shanidar im irakischen Teil Kurdistans in den Jahren 1953 – 1960 entdeckt wurde) Beigaben, die nach Pollenuntersuchungen mehreren Heilpflanzen zuzuordnen sind: Schafgarbe (Achillea sp.), Kreuzkraut (Senecio sp.), Sonnwend-Flockenblume (Centaurea solstitialis), Eibisch (Althaea sp.), Träubelhyazinthe (Muscari sp.) und Meerträubel (Ephedra altissima). Diese Pflanzen haben auch heute noch als Heilmittel eine gewisse Bedeutung, Schafgarbe hilft u.a. bei Verdauungsbeschwerden und Eibisch bei Husten.

...Meerträubel (Ephedra) gilt als eine der ältesten Heilpflanzen überhaupt, der Hauptwirkstoff ist das Alkaloid Ephedrin, das stimulierend auf den Sympathikus wirkt, und dadurch den Blutdruck und der Herzfrequenz erhöht, Atemwege erweitert aber auch eine amphetaminähnliche euphorisierend und leistungssteigernde Wirkung hat. Aus diesem Grund ist Ephedra-Kraut heute auch in verbotenen Dopingmitteln enthalten und wird in der Szene leider auch als Ersatzdroge verwendet.

Den Ephedraceen (Meerträubelgewächsen) gehören etwa 40 Arten an. Das besenartige Gewächs hat winzige, schuppenförmige Blätter, dünne grüne Zweige und rote beerenartige Scheinfrüchte, die im Herbst erscheinen. Als Ma-Huang wird Ephedra sinica (Abbildung oben) in der traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) u.a. bei Asthma empfohlen.

..Aus dem Neolithikum, der jüngeren Steinzeit, gibt es viele Hinweise, die auf eine medizinische Anwendung von Kräutern und Pilzen schließen lassen. So fand man bei der 1991 entdeckten Gletschermumie „Ötzi“ unter anderem zwei nussgroße Klumpen aus dem Fruchtkörpergewebe des Birkenporlings (Piptoporus betulinus). Diese Pilze im Gepäck des Gletschermannes aus der Jungsteinzeit dienten mit großer Wahrscheinlichkeit therapeutischen Zwecken. Es ist bekannt, dass der Birkenporling eine antibiotische und blutstillende Wirkung hat.

Abbildung: Ötzis "Reiseapotheke" (Foto: Südtiroler Archäologiemuseum)

Aus den frühen Hochkulturen in Assyrien und Ägypten gibt es dann zahlreiche Hinweise auf deren umfangreichen Arzneischatz. Das bekannteste Zeugnis dieser ältesten Aufzeichnungen mit zahlreichen Beispielen für Heilpflanzen und deren Anwendung ist der Papyrus Ebers, im letzten Viertel des sechzehnten Jahrhunderts vor Christus verfasst. Griechen und Römer bauten dann auf dieses alte Wissen auf: Plinius der Ältere (+ 79 n. Chr.) beschreibt in seiner "Naturalis historia" beinahe 1000 Arzneien aus dem Pflanzenreich. Der römische Militärarzt Dioskurides verfasste die Arzneimittellehre "De materia medica", in der 102 mineralische, 101 tierische und 813 pflanzliche Arzneimittel beschrieben sind. Das Werk erschien im 1. Jhd.n.Chr. und diente bis ins Mittelalter als Vorbild für andere einschlägige Kompendien.

Unabhängig vom antiken Einfluss geben die „Physica“ der Hildegard von Bingen und eine Schrift des Albertus Magnus mit dem Titel „De vegetabilibus“ einen guten Überblick über den mittelalterlichen Arzneischatz.

Obwohl in mittelalterlichen Klostergärten systematisch Heilpflanzen angebaut wurden, hatten auch Amulette gegen die Pest und Alraunenwurzeln, denen wegen der menschenähnlichen Gestalt wundersame Kräfte zugesprochen wurden, eine große Bedeutung. Magie und seltsame Mixturen bestimmten die Heilkunst, bis im 15. Jahrhundert Gelehrte eine wissenschaftlichere Sicht auf die Heilmittel forderten. Man ging daran, die eigentliche "Essenz" - den Wirkstoff - einer Pflanze zu suchen. Auch die Alchemie spielte eine große Rolle. Paracelsus (1493–1541) gilt als wichtiger Wegbereiter für den Einsatz (al)chemischer Präparate, er empfiehlt etwa als erster die innerliche Anwendung Antimon- und Quecksilberpräparaten.

In der frühen Neuzeit waren es die Seefahrer, die mit ihren Entdeckungen viele neue Arzneimittel wie beispielsweise Brechwurzel, Chinarinde, Curare, Guajak und Perubalsam nach Europa einführten.

Das 19. Jahrhundert brachte mit neuen naturwissenschaftlichen Erkenntnissen ganz erhebliche Veränderungen des Arzneischatzes. Der Erkenntniszuwachs in der Chemie führte dazu, dass viele wirksame Inhaltsstoffen aus Arzneipflanzen isoliert wurden. 1804 konnte der Apotheker Friedrich Wilhelm Adam Sertürner erstmals das Morphin aus dem Opium gewinnen wurde damit nicht nur zum Begründer einer wichtigen pharmazeutischen Stoffklasse, die 1819 den Namen »Alkaloide« erhielt, sondern leitete vielmehr eine Wende in der Arzneimitteltherapie ein. Die Entdeckung weiterer Alkaloide eröffnete die Möglichkeit, anstelle der Arzneidroge nun deren Wirkstoffe in die Therapie einzuführen, die ihrerseits zu Ende des 19. Jahrhunderts als Vorbilder für die in den folgenden Jahrzehnten synthetisierten organischen Arzneistoffe dienten.

Gegen Ende des 19. Jahrhunderts begann der Siegeszug der organisch-synthetischen Arzneimittel. 1897 stellte der deutsche Apotheker und Chemiker Felix Hoffmann in seinem Labor die Azetyl-Salicylsäure her, die als Medikament unter der Bezeichnung Aspirin® am 6. März 1899 in die Warenzeichenrolle des Kaiserlichen Patentamtes in Berlin aufgenommen wurde und somit als das älteste (noch immer im Handel befindliche) Fertigarzneimittel gilt.

In Österreich sind derzeit (2008) rund 16.000 Arzneispezialitäten zugelassen, der überwiegende Teil sind Humanarzneimittel (93 Prozent). Eine durchschnittliche Apotheke hat ca. 5.500 verschiedene Medikamente mit rd. 15.800 Arzneimittelpackungen auf Lager.

Fertigarzneimittel gibt es seit etwa 100 Jahren in den Apotheken. Seither haben neue Technologien die Pharmaforschung stark verändert, doch nach wie vor geht es in der Pharmazie darum, Substanzen als Grundlage für neue Medikamente zu entdecken und deren Wirkungsweise zu erforschen. So wie schon der Neandertaler durch Zufall und Empirie die Arzneipflanzen kennen lernte, genau so war auch die pharmazeutische Forschung zu ihrem Beginn auf die zufällige Entdeckung der Wirksamkeit bestimmter Strukturklassen angewiesen.

Der glückliche Zufall
In der Arzneimittelgeschichte hat der Zufall stets eine überaus wichtige Rolle gespielt. Das beginnt mit den Narkotika: Lachgas und Ether wurden entdeckt, als Verletzte bei den Mitte des 19. Jahrhunderts beliebten »Schnüffelparties« keinen Schmerz empfanden. Die skurrile Idee, ein Alkohol-Prodrug (Ethylcarbamat) als Narkotikum vorzuschlagen, führte zur Entdeckung seiner sedativen Wirkung und damit über Isoamylcarbamat, dem ersten Schlafmittel, zu den Barbituraten. Der Säure/Basen-Indikator Phenolphthalein sollte in der österreichisch-ungarischen Monarchie zur Markierung verfälschter ungarischer Weine eingesetzt werden. Bei der Prüfung auf Unbedenklichkeit fiel die laxierende Wirkung auf – Bisacodyl ist ein direktes Folgeprodukt dieser Zufallsentdeckung. Es gibt unzählige weitere Beispiele, z.B. Warfarin, das eigentlich als Rattengift entwickelt wurde: Erst nach einem erfolglosen Selbstmordversuch fand dieser Wirkstoff Eingang in die Therapie.

Das »goldene Zeitalter« der Arzneimittelforschung begann nach dem Zweiten Weltkrieg. Neben der Entdeckung und Weiterentwicklung der wichtigsten Antibiotika stand die systematische strukturelle Abwandlung der Neurotransmitter, Steroidhormone, Peptide und anderer endogener Faktoren im Vordergrund. Die Kenntnis ihrer Struktur und Funktion führte zu zahllosen Rezeptoragonisten und -antagonisten.

Heute spüren Wissenschafter im menschlichen Körper sogenannte Drug Targets auf, das sind Biomoleküle, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Krankheiten spielen und einen Angriffspunkt für zukünftige Arzneistoffe bieten. Im Screening versuchen die Forscher dann, gezielt Substanzen zu identifizieren, die diese Targets beeinflussen, das heißt, sie hemmen oder aktivieren. Solche Substanzen sind zu Millionen in Wirkstoffbibliotheken gespeichert, die Pharma-Unternehmen aufgebaut haben. Danach werden die Substanzen im Labor auf ihre Wirksamkeit getestet.

Diese Tests werden in der modernen Arzneimittelforschung als „in vitro“ Tests („im Reagenzglas“) bezeichnet. Das heißt aber nicht, dass die Substanzen tatsächlich sozusagen in Handarbeit im Labor in Reagenzgläsern getestet werden. Wäre dies der Fall, so würde ein Laborant für eine Testsubstanz eine Woche benötigen. Da aber Zehntausende von Wirksubstanzen geprüft werden sollen, werden Roboter eingesetzt, die pro Tag über 10.000 Hochdurchsatz-Analysen („High Throuput Screening, HTS) durchführen. Übrig bleiben die so genannten „Leitstrukturen“. Diese werden anschließend durch chemische Veränderung weiter optimiert.

Nun muss der neue Wirkstoff auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit überprüft werden (Präklinische Prüfung). Untersucht wird die Adsorption, Distribution, der Metabolismus und die Elimination (ADME) in lebenden Organismen. Für die weitere klinische Forschung muss der neue Wirkstoff in einer geeigneten Arzneiform zu einem Arzneimittel verarbeitet werden (Pharmazeutische Technologie). Erst dann wird das neue Mittel am Menschen getestet (klinischen Prüfung, die in mehrere Phasen gegliedert ist).
    Pharmazie heute: So werden neue Arzneimittel entwickelt

Die Entwicklung eines neuen Medikamentes dauert im Schnitt 10 - 15 Jahre und kostet pro Medikament rund 1 Mrd. €. Dieser Zeitraum wird nicht zuletzt von den immer zahlreicher werdenden Testverfahren bestimmt. Von etwa 5.000 getesteten Medikamenten kommen nur 5 in das Stadium der klinischen Erprobung am Menschen. Letztlich entspricht von diesen 5 Substanzen nur eine hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit den Anforderungen, und wird als Medikament zugelassen.

Noch immer leiten sich 60 bis 70 Prozent aller Wirkstoffe unserer Arzneimittel von natürlichen Substanzen ab und immer wieder entdecken die Forscher neue, aussichtsreiche Inhaltsstoffe in Pflanzen (z.B. das in der Krebstherapie verwendete Taxol, das aus der Rinde der Pazifischen Eibe isoliert wurde).

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Die Gila-Krustenechse
Foto © 2006 Lilly Pharma Holding GmbH
Die Suche nach neuen pharmakologisch aktiven Substanzen aus der Natur konzentriert sich in den letzten Jahren zunehmend auf bislang nicht oder nicht in genügendem Umfang erforschte Pflanzen und Tiere, da hier die Chance besteht, neuartige Leitstrukturen zu entdecken.

Bei der Analyse des Speichels der Gila-Krustenechse haben Wissenschafter eine Exendin-4 genannte Verbindung isoliert, die auf die Rezeptoren der Bauchspeicheldrüse wirkt. Ausgehend von dieser Leitstruktur wurde der neue Wirkstoff Exenatide entwickelt, der 2006 als Medikament für Typ-II-Diabetiker zugelassen wurde.

Auf der Suche nach natürlichen Substanzen für neue Arzneimittel erweist sich auch das Meer als Schatztruhe. Forscher schätzen, dass in den Ozeanen ungefähr 500 Millionen chemische Verbindungen existieren, von denen die wenigsten bisher bekannt sind.

Demzufolge basiert moderne Arzneimittelentwicklung auch heute noch auf Naturstoffforschung. Ein faszinierendes Aufgabengebiet für Pharmazeuten!


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